¡Las bacterias contraatacan!

Junto con las medidas de higiene y salubridad públicas, la aparición de los antibióticos supuso un punto de inflexión en el siglo XX. Las muertes por enfermedades infecciosas se han reducido un 90%, aunque siguen constituyendo la primera causa de mortalidad a escala mundial. Dada la confianza que se tiene sobre estos fármacos, su uso se ha expandido mucho y asociado a esto han surgido otra serie de problemas.

Alexander Fleming (1881-1955).
Premio Nobel 1945. Descubridor de la penicilina
 

Por un lado, se ha relacionado con el aumento en la prevalencia de muchas enfermedades complejas, de causa desconocida, como enfermedades autoinmunes, diabetes, autismo, alergias, etc. Los antibióticos que se utilizan en la clínica suelen ser de amplio espectro. Es decir, no solo destruyen patógenos, también afectan a las bacterias que habitan el cuerpo de forma natural, la microbiota. Esta protege al hospedador: ocupando espacio para que los patógenos no se puedan asentar y colaborando en distintas funciones corporales (co-dependencia metabólica, cooperación con el Sistema Inmune, etc.).

Por otro lado, en los últimos tiempos está adquiriendo importancia un fenómeno también relacionado con el uso excesivo de los antibióticos: el auge de la resistencia a estos fármacos. Seguro que alguna vez has oído hablar de ello, ¿pero sabes cómo funciona? ¿Qué podemos hacer para evitarlo?

Se trata de un fenómeno cuya causa última es el funcionamiento mismo de la naturaleza. Los seres vivos tienen la capacidad de adaptarse a su ambiente, incorporando características que supongan una ventaja para sobrevivir. Esto es la famosa selección natural darwiniana. Para nuestro caso, los antibióticos son un arma contra las bacterias (presión selectiva), por lo que estas se adaptan a la nueva situación desarrollando estrategias para combatirlos. En esto consiste la resistencia a antibióticos.

Cultivos bacterianos sobre los que se han puesto pastillas de
antibiótico. Puede observarse como en la primera placa, todas
las bacterias mueren alrededor de la pastilla, son
sensibles al antibiótico.  En cambio, en la segunda placa,
vemos algunas pastillas que no tienen efecto sobre las
bacterias, que deben ser resistentes al antibiótico.
 

Causas del aumento de bacterias resistentes a antibióticos:

• Mal uso o abuso de los antibióticos. La dosis terapéutica con la que se recetan los antibióticos es la concentración óptima para la eliminación del patógeno, sin dar tiempo a que se genere resistencia. Si la dosis tomada es menor, la infección no se combate bien, mientras que si la dosis es excesiva se ejerce una presión selectiva suficiente para asegurar la proliferación de bacterias resistentes al antibiótico.
• Prescripciones erróneas. Se estima que alrededor del 50% de las prescripciones de antibióticos son dados sin evidencia clara de infección bacteriana. Por ejemplo, a pacientes con gripe u otras enfermedades víricas. Frecuentemente, los antibióticos se prescriben sin previa identificación del patógeno, por lo que se dan antibióticos de amplio espectro en lugar de otros más específicos. Así, se favorece la selección de mutantes resistentes a drogas.
• Medicamentos de baja calidad. En algunos países, la falta de acceso a los antimicrobianos hace que se tomen tratamientos incompletos o medicamentos de baja calidad.
• La ganadería. En la ganadería se emplean dosis subterapéuticas de antibióticos para fomentar el crecimiento de los animales o prevenir enfermedades, y esto puede favorecer la aparición de microorganismos resistentes que se transmitan al hombre.
• La debilidad de los sistemas de vigilancia de salud pública. Hay pocas redes institucionales que estén bien establecidas y sirvan de comunicación regular de datos sobre la farmacorresistencia.



Ecología de los antibióticos y resistencia a antibióticos. Los antibióticos son producidos por bacterias y hongos desde hace millones de años. Además, durante los últimos 70 años aproximadamente, hemos producido grandes cantidades. El consumo de antibióticos a nivel mundial se estima entre 100.000 y 200.000 toneladas al año. Por tanto, existe un elevado porcentaje de antibióticos que se liberan de manera directa al medio. La presencia de estos antibióticos actúa de fuerza de selección de bacterias resistentes. 
Andersson & Hughes (2014)
 

Un poco de historia… El periodo 1945-1960 se considera la “era dorada” de los antibióticos, pues fue entonces cuando la mayoría de las tipos fueron descubiertos. Entre estos se incluyen las penicilinas y cefalosporinas de hongos y diferentes antibióticos de la bacteria filamentosa Streptomyces, como la estreptomicina, la eritromicina, la tetraciclina y la vancomicina.

Se dice que una vez que un antibiótico comienza a emplearse masivamente en humanos, sus días están contados. Por ejemplo, para la penicilina la resistencia se empezó a notar dos años después de su introducción en los años 40. En la segundad mitad del siglo XX, se siguió investigando para intentar eludir la resistencia de las bacterias mediante dos vías: la modificación de moléculas a partir de los núcleos esenciales de los antibióticos originales y la síntesis de nuevas moléculas, eficaces contra los patógenos.

Dianas para los principales antibióticos:

Esquema resumiendo las diferentes dianas de los principales antibióticos
 

• Biosíntesis de la pared celular. Las bacterias poseen una capa de peptidoglicano sobre su membrana celular que les confiere resistencia mecánica y protección. Los antibióticos como la penicilina, la cefalosporina (β-lactámicos) o la vancomicina bloquean este proceso, produciendo la debilitación de la pared bacteriana. 
• Síntesis de proteínas. Es un proceso clave para la vida, que también realizan nuestras células (eucariotas). Sin embargo, los ribosomas de bacterias son distintos a los nuestros. Por esto, existen muchos inhibidores específicos como algunos tipos de eritromicinas, las tetramicinas, la estreptomicina, entre otros.
• Replicación y reparación del ADN. El ADN contiene toda la información necesaria para el mantenimiento de un organismo vivo y su reproducción, de modo que antibióticos que interfieren con esto conducen a la muerte celular de las bacterias. 

La resistencia a antibióticos puede surgir en las bacterias de dos formas:

• Mediante mutación y selección. Las bacterias se multiplican muy rápido y sufren muchas mutaciones en su ADN, que pueden crear genes de resistencia a antibióticos donde antes no los había.
• Por transferencia génica horizontal (transducción, transformación y conjugación). Las bacterias se reproducen asexualmente, creando clones de sí mismas, pero a veces pueden incorporar material genético ajeno (elementos extracromosomales) que contenga genes de resistencia a antibióticos provenientes de otros organismos.

 

Adquisición de resistencia a antibióticos. Las bacterias pueden adquirir resistencia 
a antibióticos (Ab’) por mutaciones en los genes cromosomales. Pueden adquirir 
material genético foráneo incorporando segmentos de DNA en su cromosoma 
(transformación), por la infección de un bacteriófago (transducción) o por la 
incorporación de transposones o plásmidos durante la conjugación.
Alekshun, Levy, S.B. (2007)
 

En una infección bacteriana que es tratada con antibiótico, seguro que parte de la población de bacterias tiene resistencia a antibióticos. Esto puede combatirse con un tratamiento con dosis efectivas, que acabe con todas las bacterias antes de se puedan multiplicar demasiado.

Existen tres grandes tipos de estrategias de resistencia a antibióticos.

• Sistemas de bombeo de los antibióticos fuera de la bacteria. Son transportadores de membrana que expulsan compuestos tóxicos, generalmente de forma inespecífica, por lo que generan resistencia a un amplio espectro de antibióticos.
• Destrucción del antibiótico. Algunas bacterias poseen enzimas capaces de romper o inactivar las moléculas de antibiótico. Por ejemplo, la β-lactamasa que rompe anillos β-lactámicos, componente principal de las penicilinas y las cefalosporinas. Algunas cepas de Staphylococcus aureus resistentes presentan este mecanismo, y son las responsables de la mayoría de infecciones de este tipo que se producen en los hospitales.

 

Mecanismo de acción de β-lactamasa o penicilinasa
sobre molécula de penicilina
 

• Introducción de cambios en las moléculas diana de los antibióticos.  Existen enzimas capaces de modificar otras moléculas importantes para la bacteria sin que se altere su funcionalidad. El objetivo es que estas moléculas no puedan ser reconocidas por antibióticos específicos para ellas, anulando su efecto.

Todos hemos tenido que tomar antibióticos alguna vez. Incluso sabiendo lo potentes que son, a veces lo hacemos con poco cuidado. Con esta entrada pretendemos proporcionar una visión simple de su funcionamiento, así como de los peligros de su mal uso. Así que ya sabéis, ¡haced caso al médico y seguid la prescripción al pie de la letra!

Por otra parte, queremos resaltar que la aparición y proliferación de bacterias resistentes a antibióticos es un gran ejemplo de cómo funciona la selección natural. Los seres vivos estamos sometidos a la evolución y gracias a ella ha surgido toda la diversidad biológica que conocemos.

En este blog, nuestro principal objetivo es acercar la ciencia a todos los curiosos que, como nosotros, sientan constante asombro ante las maravillas de la naturaleza. Por eso, ¡esperamos que os haya gustado esta entrada y nos encantaría conocer vuestra opinión al respecto!

Bibliografía:

• “Microbiota intestinal, sistema inmune y obesidad”. RUIZ ALVAREZ, Vladimir; PUIG PENA, Yamila y RODRIGUEZ ACOSTA, Mireida (2010). Rev Cubana Invest Bioméd [online]. 2010, vol.29, n.3, pp. 364-397. ISSN 1561-3011.
• “Molecular mechanisms of antibacterial multidrug resistance”. Alekshun, M.N., and Levy, S.B. (2007). DOI: 10.1016/j.cell.2007.03.004.
• “Human microbiomes and their roles in dysbiosis, common diseases, and novel therapeutic approaches". Frontiers in Microbiology. Belizário JE, Napolitano M. (2015); DOI: 10.3389/fmicb.2015.01050.
• “Biología de los microorganismos” Madigan, M.T., Martinko, J.M. y Parker, J. (1998) (8ª Ed.) Prentice Hall Iberia, Madrid. Cap. 21, 865-901.
• “Interactions among strategies associated with bacterial infection: pathogenicity, epidemicity, and antibiotic resistance”. Martinez, J. L. and Baquero, F. (2002). Clin. Microbiol. DOI: 10.1128/CMR.15.4.647-679.2002.
• “Molecular mechanisms that confer antibacterial drug resistance”. Walsh, C. (2000) DOI: 10.1038/35021219.